Contexte : Les inhibiteurs de la cholinestérase produisent une petite amélioration dans les évaluations cognitives et les évaluations globales, dans la maladie d’Alzheimer. Nous avons eu comme but de déterminer si le donépezil produisait une amélioration qui en vaut la peine dans la dépendance le comportement et les symptômes psychologiques, le bien être psychologique des aidants, ou un retard à l’institutionnalisation. Et si oui, quels patients en bénéficient, à quelle dose et combien de temps ?
Méthodes : 565 patients ambulatoires ayant une MA à un stade léger à modéré sont entrés dans une période d’entrée de 12 semaines où ils étaient randomisés soit dans le groupe donépezil (5 mg/j voire 10 mg), soit sous placebo. Le traitement était poursuivi en double aveugle aussi longtemps que nécessaire. Les critères principaux (endpoints) étaient l’entrée en institution et la progression de la dépendance, définie par la perte de 4, 6 ou 11 activités de la vie quotidienne sur la BADLS (Bristol Activity of Daily Living Scale). Les résultats des évaluations ont été recherchés pour tous les patients et analysés par un test de logrank (comparant plusieurs courbes de survie).
Résultats : La cognition (mesurés par le MMS) et les aspects fonctionnels ont été significativement meilleurs pendant 2 ans, dans le groupe traité par donépezil. Aucun bénéfice n’a été vu pour le donépezil par rapport au placebo sur l’institutionnalisation (42 % vs 44% à 3 ans ) ni sur la progression de la dépendance : (58% vs 59 %). De la même façon, on ne note aucune différence entre les 2 groupes actif et placebo ni sur le comportement et les symptômes psychologiques du patient, ni sur le bien être de l’aidant, ni sur le coût formel des soins, ni sur le temps non rémunéré de l’aidant. Il n’y a eu aucune différence sur les effets indésirables, ni sur le taux de décès, ni entre 5 et 10 mg de donépezil.
Interprétation : Le donépézil n’est pas rentable, avec des bénéfices en dessous des seuils pertinents. D’autres traitements que les inhibiteurs de la cholinestérase sont nécessaires dans la maladie d’Alzheimer.

Le but de l’étude est très intéressant, et paraissait concret et pertinent. Les questions posées sont cependant d’emblée trop nombreuses. La population cible correspond bien aux patients traités habituellement. Le groupe AD2000 est un groupe a priori impartial.
Cependant plusieurs points sont curieux : en allant sur le site de l’étude, on peut connaître le protocole en détail (http://www.ad2000.bham.ac.uk/).
L’étude est constituée de 4 phases séparées de périodes de fenêtre thérapeutique (arrêt des traitements)variant entre 4 à 6 semaines, les patients sont à chaque phase randomisés à nouveau, et peuvent de ce fait à chaque phase, passer du groupe actif au groupe placebo ! (schéma cross over). Ces changements de groupe et ces fenêtres thérapeutiques rendent impossible des conclusions objectives sur les questions posées. On sait en effet que l’arrêt d’un traitement anticholinestérasique de quelques semaines fait perdre le bénéfice éventuel du traitement, d’autant plus qu’il est léger. Faire un cross-over n’a pas de sens compte tenu des questions posées. D’autre part à la fin dès la phase 3, les effectifs sont très faibles (31 groupe actif et 20 dans le placebo), puis 1 patient en phase 4 versus 3 ! On ne peut donc pas accepter les conclusions sur les end-points principaux.

D’autre part, les résultats à 2 ans montrent un bénéfice léger et cliniquement peu pertinent pour le donépezil. Mais le MMS n’a jamais été une méthode d’évaluation du niveau cognitif sensible.
L’échelle BADL ne doit pas être sensible comme la plupart des échelles ADL, car la cotation en est grossière.
Cette échelle comporte 20 items : activités de base (habillage, hygiène, dents, bain/douche, toilette, manger, boire, mobilité) et activités instrumentales (préparer les repas, les boissons, les transferts, le téléphone, le ménage/jardinage, les courses, les finances, les jeux/loisirs, les transports), et 3 items cognitifs (orientation dans le temps, orientation dans l’espace, communication). Cette échelle est cotée sur 4 ou inapplicable.

Des résultats complémentaires de cette étude sur l’intérêt de l’aspirine à dose anti-agrégante (75 mg/j) sur la prévention des AVC, seront prochainement publiés. Cette aspirine ayant été donnée en ouvert, les conclusions manqueront probablement de force.